１．はじめに

 Society5.0社会における医療・ヘルスケア分野では、個人の主体的な未病ケア・予防医療への関与を促す、即ち新たな生活様式に向けて行動変容を促すようなセンシング技術の革新が期待されている。その実現に向け、近年では、患者だけでなく健常者まで対象を広げ、自分の健康状態を自分で測るというセルフヘルスケアの潮流が見られる。最近では低価格のスマートウォッチが普及しているが、個人の生体内「化学」情報を簡易に常時取得可能にするウェアラブル、あるいはポータブル型の化学センサが実現されれば、得られる生体情報が詳細になり、かつセルフヘルスケアを体験してみたいという意識が芽生え、個人の健康への意識も変わっていくかもしれない。また、センサから得られる個人、更には人々の生体情報ビッグデータをAI解析すれば，例えば病気の予兆を検知し、重症化前の予防活動や治療方針をユーザーに提供することが将来可能になるかもしれない。
 バイオセンサとは、酵素、抗体、核酸などの生体由来の分子認識素子（以下、受容体と記載）と、その分子認識反応を認知可能な信号に変換する変換器から構成される化学センサである。生体由来材料の高い反応選択性により、体液など夾雑物が多数共存する溶液中での目的物質の高選択的な定量を可能にする。血糖値センサは実用化された医療・ヘルスケア用バイオセンサの代表例であり、血中グルコースと選択的に反応する酸化酵素を分子認識素子としたバイオセンサである。定量性と小型化の点で有利とされる電気化学式血糖値センサは、血液と触れる使い捨て酵素電極チップと、繰り返し使用する小型測定器で構成される。極微量の血液を酵素電極チップに接触させるだけで迅速に血糖値を表示してくれる簡易なポータブルセンサではあるが、前述のように健常者を含めた個人の日常健康管理用途としては、採血を伴う測定法は受け入れ難い。そのため近年では、採血を伴わない、即ち身体的負担が少ない自己健康管理技術に注目が集まっている。非侵襲的に採取可能、かつ血中バイオマーカー（ある病気の指標となり得る生体内物質）の存在が示唆されている生体液（涙、唾液、尿、汗）や生体ガス（呼気、皮膚ガス）を用いる自己健康管理センサの研究開発が活発である ¹⁾。本稿では、筆者らが特に注力している汗成分センサを中心に世界の研究開発事例を紹介しながら、筆者らの研究成果もご紹介する。

２．汗成分センシング

2.1　汗について

 汗は、細胞で構成された汗腺と呼ばれる分泌腺から分泌される。汗成分は血清（血液中の固形成分を除いた上澄み）成分と似ており、Na⁺イオン、K⁺イオン、Cl^–イオン、NH₄⁺イオン等の電解質、グルコース、乳酸、尿酸などの代謝物、コルチゾールなどのホルモン、そしてタンパク質や微量重金属イオンから主に構成される ²⁾。汗の99 %は水であり、残り1 %に前述の汗成分が含まれる。そのため、血液と比較して夾雑物の影響が比較的少ないと考えられる。汗成分の由来は、汗腺を構成する細胞やその間隙を介して汗腺内に輸送される間質液成分（血管外に滲出した血液成分）、汗腺細胞が分泌した成分、そして皮膚表面の常在菌由来の分泌物である。複雑な成分構成ではあるが、間質液由来成分が若干含まれることから血中バイオマーカーの存在が示唆されている。汗成分と病気の関連性に関する研究例は、以下の代表例を含め多数報告されている（グルコースと糖尿病 ³⁾、コルチゾールとメンタルストレス ⁴⁾、乳酸と心不全・低酸素症 ^5,6)、Na⁺イオンと熱中症 ⁷⁾、尿素・クレアチニンと腎機能障害 ⁸⁾、Cl^–イオンと嚢胞性線維症 ⁹⁾）。また近年では摂取栄養管理の目的から食事内容と汗成分の関連性も研究されており、塩分摂取と汗中Na⁺イオン ¹⁰⁾、ビタミンC摂取と汗中アスコルビン酸 ¹¹⁾、各種アミノ酸摂取とそれらの汗中濃度 ¹²⁾などの関連性に関する報告例がある。その他、飲酒と汗中アルコールの関係性 ¹³⁾や摂取薬物と汗中薬物濃度の関係 ¹⁴⁾など様々な生体情報を汗成分が反映する可能性が示唆されている。しかし、汗成分の由来や病気との関連性の医学的根拠はまだ不十分とみられ、今後も引き続き詳細な分析研究や疫学研究が必要と考えられる ¹⁵⁾。

2.2　汗成分センシングデバイス

 体表の汗を常時採取・検出する目的から、体表に装着可能な様々な形態（眼鏡、靴下、下着、リストバンド、タトゥー等）のウェアラブルバイオセンサが開発されている ^16-20)。多くのウェアラブルデバイスは微小流路構造を有しており、発汗の圧力（約70 kN m^-2）^21）を利用して流路内に汗を誘導し（押し込み）、流路内に作りこんだ微小センサで検出する。一方で、センシングに必要な十分量の汗を日常的に採取することは容易ではなく、例えば運動時や温室内など積極的に発汗が誘導される条件下での使用に制限されたものが多い。このことが本センサの日常ヘルスケア応用を困難にしている要因の1つと考えられる。1つの解決策として、副交感神経系を刺激することで発汗を強制誘導する薬剤をイオントフォレシス法（経皮通電により化学物質の経皮透過を促進する技術）で投与しながら汗成分を連続的に採取・計測する新たなウェアラブルデバイスが開発されている ²²⁾。本デバイスでは、皮膚に貼付した一対の電極間に微弱な直流電流を印加して正極から負極へ向かう皮下体液の流れを誘導し、その流れに乗せて効率よく経皮的に発汗誘導薬剤を投与する。その後得られる汗成分を、体表に設置したセンサで検出する。汗成分計測が任意のタイミングで実施できるというメリットの反面、定期的な薬剤投与がユーザーに受け入れられるかが課題である。

次回に続く－

【著者紹介】
長峯　邦明（ながみね　くにあき）
山形大学　大学院　有機材料システム研究科　准教授

■略歴
2007年 東北大学大学院環境科学研究科博士後期課程修了（博士（学術））。同年より日立製作所中央研究所 研究員、東北大学大学院薬学研究科・理学研究科 COEフェロー、東北大学大学院工学研究科 助教を経て2017年1月より山形大学大学院有機材料システム研究科 准教授。同年から2021年まで文部科学省 卓越研究員を兼務。ヒトや植物、微生物などの生体情報のバイオセンシングの研究に従事。

1．はじめに

 近年、有機エレクトロニクスを主軸としたフレキシブルセンサのIoT（Internet of Things）応用が活発に研究されている。これら有機センサデバイスには、垂直圧力や外界温度変化などの物理パラメータを検出する物理センサと、イオンや分子などの化学量をとらえ、電気信号として検出する化学センサに大別される。これらのうち、物理センサに着目すると、多種多様な材料やデバイスが報告されており、これまで目覚ましい発展を遂げてきた。近年では、ヒトの脈拍を検出できる圧力センサに注目が集まっており、ヘルスケアや医療など、応用範囲は多岐に渡っている[1, 2]。
 また、印刷法で有機エレクトロニクスを作製するプリンテッドエレクトロニクスは、デバイスの大面積化や低コスト化が可能なため次世代プロセス技術として学術／産業両面からの期待が大きい[3]。印刷法の一例として、スクリーン印刷法やインクジェット印刷法がある（図1）。スクリーン法は、スクリーン枠にメッシュ（またはメタル）版膜を張り付けた孔版にスキージでインクを通し、転写することで成膜する有版印刷法である。また、インクジェット印刷法はインクをタンクに充填し、基板に直接インクを吐出することで成膜する無版印刷法である。いずれの方式においてもそれぞれ特徴があり、作製するデバイスによって使い分ける必要がある（表1）。

 ここで、印刷可能な物理センサの材料に着目した場合、ナノカーボン材料やポリフッ化ビニリデン(PVDF)、PVDFとトリフルオロエチレンとの共重合体P(VDF-TrFE)などがあげられる。このうち、ナノカーボンは、カーボンナノチューブ（CNT）やグラファイトなどの導電性を有する材料であり、デバイス内に電流を流したときの抵抗変化値を測定することでセンシングできる。これらは主に架橋性ゴム材料などに添加し、成膜することでデバイスとして作製される。センサ作製上の重要なパラメータには、導電性に加えて、デバイス筐体自体のヤング率や機械的耐久性などがある。図2(a)に、これら材料の概略を示した。
 また、PVDFやP(VDF-TrFE)は強誘電性を示す高分子材料である。とくにP(VDF-TrFE)は任意の極性溶媒に溶解（インク化）可能であり、高粘性のため主にスクリーン印刷法に優れた親和性を示す。図2bには、ナノカーボンとP(VDF-TrFE)をそれぞれ溶媒に溶解し、インク化したものを示した。図2cはナノカーボン材料を用いた溶液を成膜した時の、材料濃度に対する導電性（抵抗値）変化を表したものである。カーボン濃度が増加すると、急激に導電性が向上する点が現れるが、これを一般的にパーコレーション濃度と呼ぶ[4]。これは、導電体であるナノカーボンが特定の濃度以上で凝集し，系内でクラスター形成することで明瞭な導電性が発現するものである。
 ここで、PVDFやP(VDF-TrFE)が有する強誘電性について解説する。本特性は、外部電場Eが0でも自発分極P_sが分子内に存在するものを指す。また、Eの符号を反転させることでP_sの符号も同じく反転する。また、外部電場Eを0にしても分極したままの状態を保つことも特徴である。この場合の分極pをEに対してプロットしたものをp－E履歴曲線（またはヒステリシス曲線）と呼ぶ。図2dに一般的なヒステリシス曲線を示した。特に、PVDFやP(VDF-TrFE)は、ポーリングと呼ばれる「薄膜形成後に外部電場Eを印加しヒステリシス曲線を取得する」処理を施すことで、微小な外部応力（たとえば垂直圧力や曲げ応力など）に対しても高感度にセンシングできる（電圧を発生する）ため、センサデバイスとして用いることができる[5]。
 上記のセンサ以外の応用開発も盛んに行われており、一例として赤外線センサや超音波トランスデューサー、メモリデバイスなど多岐に渡っている。本稿では、特にP(VDF-TrFE)を用いた圧力センサに着目し、筆者らがこれまで取り組んできたデバイスの基礎特性と、ヘルスケアへの応用展開について論じる。

図2　印刷可能な物理センサの材料例。 (a) ナノカーボンおよび強誘電性高分子材料。(b) グラファイトおよびP(VDF-TrFE)を用いたインク写真。(c) パーコレーション濃度と導電性（抵抗値）の関係。ここでは、一例としてカーボンブラックをポリジメチルシロキサンに溶解し、成膜した時の導電性を示した。(d) 強誘電体のヒステリシス曲線。

2.　P(VDF-TrFE)を用いたフレキシブルな印刷型圧力センサ

 P(VDF-TrFE)を用いて印刷法で圧力センサを作製し、その強誘電特性と印加圧力に対する応答感度を評価した。本センサはP(VDF-TrFE)層を上・下部電極でサンドイッチしたコンデンサ構造である（図3a）。電極およびP(VDF-TrFE)の各層はすべてスクリーン印刷で形成している。電極には導電性高分子のPEDOT:PSSを用いた。また、封止層にはポリビニルフェノールを成膜した。このときの各層の膜厚は、上・下部電極が500 nm、P(VDF-TrFE)が2μm、封止層が500 nmである。なお、筆者らのこれまでの研究から、極性溶媒のダイポールモーメントを最適化することで、印加応力に対する強誘電性（残留分極）および応答感度を向上できることが明らかになっている（図3b）。具体的には、4.0 D以上のダイポールモーメントの溶媒を用いることで、強誘電性やP(VDF-TrFE)の結晶性が向上する[5]。
 また、センサ中の強誘電体層の表面モルフォロジーを原子間力顕微鏡（AFM）で測定した。極性溶媒を変更したときの表面トポグラフィー像における、それぞれの二乗平均平方根粗さ（RMS）値も取得している。微視的なモルフォロジーは各条件で大きな変化はなかったものの、強誘電性に変化が生じたことは、P(VDF-TrFE)の結晶性が影響していることが考えられる。さらに、これら薄膜の結晶性をX線回折法で評価した。当該高分子の[110/200]面に由来するピーク高さが溶媒変更によって変化することが分かった。即ち、使用溶媒変更によるセンサの残留分極値向上は、高分子の結晶性の向上によるものである。これらの詳細な結果については参考文献[6]を参照頂きたい。
 続いて、作製したセンサの垂直応力に対する応答特性を評価した。本研究では、圧縮試験機を用いてセンサに微小圧力を印加した（図3c）。図3dには一定圧力（60 kPa）を印加したときの発生電圧を示した。本センサにおける発生電圧は、圧力を印加した微小時間のみに発生する一方で、その圧力を保持しているときは電圧が消失する。これは外部応力に対して強誘電性高分子から発生する電圧は、応力の1階時間微分値に比例するという特徴に由来している。この電圧を微分型信号と呼ぶ。また、圧力に対する応答特性も非常に高感度であり、10 kPaという微小圧力に対しても1 mV程度の電圧を発生する（図3e）。これらの発生電圧から見積もったd定数(d₃₃, 圧電定数という材料の圧電特性を表す指標)は約20.4 pC N^-1であった。これは、溶液法で作製したP(VDF-TrFE)によるセンサデバイスのなかでも高い値である[7]。

図3　 P(VDF-TrFE)を用いたフレキシブルな印刷型圧力センサ。 (a) センサデバイスの断面図と外観。写真のスケールバーは10 mm。(b) 溶媒変更時のセンサデバイスの残留分極値と溶媒の分子構造。CPN: シクロペンタノン、IPN: イソホロン、DMF: N, N-ジメチルホルムアミド。 (c) 圧縮試験の外観図。 (d) 印加圧力に対して発生した微分型信号。 (e) 印加圧力に対する発生電圧の関係。なお、図3(d), (e) はT. Sekine et al., Sci. Rep., 8, 4442 (2018). より一部抜粋（Open access journal）しました（クリエイティブコモンズライセンス http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。

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【著者紹介】
関根　智仁（せきね　ともひと）
山形大学 大学院有機材料システム研究科 助教
物質・材料研究機構 客員研究員（兼務）

■略歴
2010年　山形大学 工学部 物質化学工学科 卒業
2010年　山形大学 工学部 技術部 機器分析技術室 技術員
2016年　山形大学 大学院理工学研究科 有機材料工学専攻 博士後期課程 修了（社会人枠）、博士（工学）
2017年～現在　山形大学 大学院有機材料システム研究科 助教
2019年～現在　物質・材料研究機構 客員研究員（兼務）
有機材料システム工学や薄膜デバイス工学に従事

■受賞歴
2022年　第21回 インテリジェント・コスモス奨励賞
2020年　第9回 新化学技術研究奨励賞
2019年　第28回 マイクロエレクトロニクスシンポジウム研究奨励賞
2018年　第44回 応用物理学会 講演奨励賞
2017年　第33回 強誘電体応用会議 優秀発表賞

1. はじめに

 発汗は身近であるが，意外にも高度な神経活動によってコントロールされるヒトに特徴的な生理現象であることが知られており，ヒトの心と体の状態を知る上で貴重な情報が含まれると言われている¹⁾．
 近年ウェアラブルセンサの技術発展に伴い生体情報の活用が進められ，ビッグデータを用いた情報の解析が行われているが，発汗においても日常的な動態観測が可能なウェアラブルセンサを実現することにより，その情報の応用が進むと考えられる．
 本稿では，発汗の計測技術，及び発汗を定量的かつ経時的に数値化できる換気カプセル法に触れた上で，換気カプセル法の原理を用いたウェアラブル発汗センサについて紹介する．

2. 発汗の基礎と計測の目的

 一般に，発汗は精神性発汗と温熱性発汗に大別される．
 精神性発汗は，精神的刺激に対し手のひら，足の裏に限って瞬時に出現する発汗で，情動と関係の深い扁桃体，海馬，大脳辺縁系が関与している²⁾と言われている．神性発汗の発汗量を連続的に測定することで日常生活の不安や緊張，動揺など瞬時的な心の変化を客観的に把握できるものと考えられる³⁾．
 一方， 温熱性発汗は，暑さを感じる時に，手のひら，足の裏を除く全身から出現する発汗である．精神性発汗に比べ，多量で，潜時（発汗刺激に対して汗が出始めるまでの時間）が長いという特徴がある．温熱性発汗は，自動車でいうラジエーターの機能を担っており，体温調節の要となるものである．人の身体や脳は体温を一定に保つことで高度な機能を維持しており，発汗は身体パフォーマンスを最大限に活かすために不可欠な機能と言える．特に気候変動，気温上昇に伴い熱中症が社会問題化する中，プロ・アマチュアスポーツや暑熱環境での労働分野でも，発汗機能の重要性が認識されている⁴⁾．
 このように発汗の様相を詳しく調べるとヒトの心と体の状態を示す重要な情報が含まれている．しかしながら，発汗の全容を把握するのは意外にも高度な技術が必要となる．すなわち，汗は皮膚表面に出現したのち短時間で皮膚に拡散したり，蒸散することで機能するもので，液体から気体への状態変化も周辺環境に影響を受けて時間とともに生じる．また，汗の出現は身体各部位の部位差が大きく，その個人差も大きい．そのため，目的を達するためには複数の測定方法を組み合わせることも多い．

3. “発汗”をはかる技術

3.1　発汗計測の分類

 発汗計測法は大きく定性法と定量法に大別される．
 定性法としては，ヨードデンプン反応を用いて発汗部位を着色するミノール法が一般的で，発汗の有無や発汗している部位，発汗していない部位の判別に用いられる⁵⁾．また，精神性発汗を定性的に評価する方法として，皮膚電気活動記録法がある．いわゆる“嘘発見器”として用いられるものであり，その発生機序については十分明らかにされていないが，発汗の出現による皮膚近辺の電気的特性の変化を捉えているものと考えられている⁶⁾⁷⁾．電気現象を測定するものであるため，応答が早い．
 一方，定量法は発汗量（水分量）を定量的に測定するものであり，対象とする皮膚の範囲に応じていくつかの方法がある．
 全身から発生する発汗量は体重減量分の測定によって評価するのが一般的である．特に暑熱環境や運動時は発汗による体水分喪失量は大きく，体重変化の最も大きな要因となるため，体重減量分を全身からの発汗量とすることができる⁵⁾．ただし，飲水量や尿量などの考慮が必要であることと，発汗量が少ない場合や測定の精度を向上するためには分解能の高い体重計が必要となる．
 また，全身より狭い領域では，汗をろ紙に吸湿させて収集するろ紙法や，四肢の測定部位をビニール袋で覆い汗を収集するアームバック法などが用いられる⁵⁾．これらは，汗が蒸散しないよう液体の状態で収集する方法であり，収集した汗は精密天秤で秤量する．局所的な皮膚，または，四肢のように少し広い領域の皮膚から発生する発汗量を定量化するもので，対象とする身体部位の特定ができ，発汗量の身体部位差も評価可能な測定法である．
 しかしながら，ろ紙法・アームバック法などの方法は，連続的な測定を行うには難がある．また，収集した汗が大気中に蒸散しないよう秤量する必要があり，微量な発汗から多量の発汗までを高精度に測定するには秤量方法に細心の注意を払う必要がある．

3.2　換気カプセル法

 連続的，かつ高精度な発汗量の測定が可能な技術として，換気カプセル法がある⁸⁾．
 換気カプセル法の基本的な原理は次の通りである．

 換気カプセル法の測定値を局所発汗量といい，単位面積の皮膚における単位時間あたりの発汗量を示す．単位はmg/(cm²・min)）である．発汗量と言えばその水分量がイメージされ，単位はグラムまたはミリグラムとなるが，これでは経時的な変化を表現できないため，発汗の状態を表現する概念として局所発汗量が用いられる．すなわち，局所発汗量は発汗の速度に相当し，局所発汗量の時間積分が発汗量（グラムまたはミリグラム）である．これにより，測定部位毎の発汗量の定量化と時間変化を捉えることができる．
 図1は，換気カプセル法を用いた据置型2CHの局所発汗計である（換気カプセル型発汗計SKN-2000M，以下，「据置型発汗計」という）．本機は，医療機器の承認を受け，自律神経機能検査の用途で保険適応を受けており，医療機関はもとより，医学，健康科学，心理学など幅広い領域の研究機関で利用されている．また，2020年には，JIS規格『換気カプセル形発汗計』（JIS B 7923:2020）が制定され，ものづくりの分野でも活用されている．

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【著者紹介】
百瀬　英哉（ももせ　ひでや）
株式会社スキノス　代表取締役

■略歴
2006年長野工業高等専門学校専攻科生産環境システム工学科卒業．長野県内のものづくり企業にて医療機器や福祉機器の開発，製造，販売に従事．在職中に信州大学大学院医学系研究科保健学専攻修士課程修了．学生時代から関わってきた発汗の計測技術開発や発汗に関する研究を専門的に推進するため，2017年に独立．恩師らが設立したベンチャー企業の事業を引き継ぎ，信州大学初ベンチャー株式会社スキノス（長野県上田市）を再始動．現在に至る．